"Medikamentenabhängigkeit"

  • Fachrichtung:Medizin
  • Studienfach:Medizin
  • Thema:
    Medikamentenabhängigkeit
  • Art der Arbeit:Hausarbeit
  • Seitenzahl:40
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Seminararbeit
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Einzigartigkeit
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I
Inhalt
Abbildungsverzeichnis …………………………………………………………………………………… III
1. Einleitung ………………………………………………………………………………………………. 1
1.1. Problemstellung …………………………………………………………………………………. 1
1.2. Ziel der Arbeit …………………………………………………………………………………… 2
1.3. Methodisches Vorgehen ………………………………………………………………………. 2
2. Medikamentenabhängigkeit ……………………………………………………………………….. 2
2.1 Definition ……………………………………………………………………………………………… 3
2.2. Abgrenzung Abhängigkeit, Sucht, Missbrauch …………………………………………… 4
2.3. Diagnosekriterien der WHO und nach ICD ……………………………………………….. 8
2.4. Dispositionen und Umwelteinflüsse für eine Suchtentwicklung …………………….. 8
2.4.2 Gender………………………………………………………………………………………….. 10
2.4.3 Umwelt (Familie, Vorbilder) ……………………………………………………………. 10
2.4.4 Zusammenfassung ………………………………………………………………………….. 13
2.5.Prävalenz in Deutschland ………………………………………………………………………. 14
2.6. Inzidenz in Deutschland ……………………………………………………………………….. 14
2.7. Kosten im Gesundheitssystem ……………………………………………………………….. 14
2.8.Psychische und physische Folgeschäden ………………………………………………….. 14
3. Z-Drugs und Insomnie ……………………………………………………………………………. 14
3.1 Allgemeines ………………………………………………………………………………………… 14
3.1 Zolpidem …………………………………………………………………………………………….. 18
3.1.1 Wirkung und Anwendung ………………………………………………………………… 18
3.2 Zaleplon ……………………………………………………………………………………………… 20
3.2.1 Wirkung & Anwendung ………………………………………………………………….. 20
5. Historie von Z-Drugs ……………………………………………………………………………… 23
6. Verschreibung: ………………………………………………………………………………………. 26
II
7. Langzeitverordnungen …………………………………………………………………………….. 27
8. Probleme und Folgen der Langzeiteinnahme ………………………………………………. 27
8.1. Bedarfsgerechte Dosierung ………………………………………………………………………. 27
8.2. Langzeitanwendung, Sicherheit & Toleranzentwicklung ……………………………….. 30
8.3. Rebound-Effekt ………………………………………………………………………………………. 32
8.4. Craving …………………………………………………………………………………………………. 33
8.5. Entzugserscheinungen ……………………………………………………………………………… 33
Literaturverzeichnis ………………………………………………………………………………………. 36
III
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Die umsatzstärksten Arzneimittelgruppen 2018 ………………………………… 6
Abbildung 2: Personen mit Diagnosen von Ein- und Durchschlafstörungen in Deutschland nach Geschlecht und Alter 2017(Fälle je 1.000 Personen) ………………….. 16
1
1. Einleitung
1.1. Problemstellung
Schlaf-Wach-Störungen jeglicher Art sind in der älteren Bevölkerung sehr häufig. Sie treten insbesondere bei Bewohnern von Langzeitpflegeeinrichtungen auf. Durch zuneh-menden Stress und Leistungsdruck treten diese Störungen aber auch zunehmend bei jün-geren Menschen auf. Schlaf-Wach-Störungen vermindern die Lebensqualität der Men-schen und es wird angenommen, dass sie ein Gesundheitsrisiko darstellen und zu ver-schiedenen Krankheiten (z. B. Depressionen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen) beitra-gen. Viele Gesundheitsprobleme und Morbiditäten1 werden von Schlaf-Wach-Störungen begleitet.2
Trotz ihres negativen Einflusses auf die Gesundheit werden Schlafstörungen in der klini-schen Praxis oft nicht ausreichend diagnostiziert und vorschnell mit Hypnotika behandelt. Hypnotika – vor allem Benzodiazepine und andere Sedativa – gehören zu den häufig ver-ordneten Medikamenten für Menschen mit Schlafstörungen. Benzodiazepine gehören zu den Sedativa und Hypnotika. Sie werden bei Angsterkrankungen und Erregungszustän-den, bei Schlafstörungen, bei Muskelspasmen und auch in der Therapie von Krampfan-fällen eingesetzt. Sie werden auch im Rahmen der Amnästhesie eingesetzt, zur Beruhi-gung vor operativen Eingriffen. Benzodiazepine werden in der ambulanten Medizin häu-fig auch als so genannte „Tranquilizer“ eingesetzt. Tranquilizer werden zur Behandlung unspezifischer oder nicht genauer abgeklärter Beschwerden eingesetzt. Es besteht die Ge-fahr, dass durch ihren Einsatz keine genaue Diagnostik erfolgt und eine indikationsge-rechte Behandlung mit anderen Medikamenten nicht durchgeführt werden kann.3
Die regelmäßige Einnahme von Schlaf- und Beruhigungsmitteln kann zu spezifischen Gesundheitsrisiken im Alter führen, wie z. B. Bewegungs- und Stabilitätsproblemen, Stürzen, Verwirrtheit oder Depression. Zudem erhöht der gewohnheitsmäßige Konsum von Psychopharmaka das Risiko einer Abhängigkeit.4
1 Die Morbidität gibt an, wie viele Individuen einer Population in einem bestimmten Zeitraum eine be-stimmte Erkrankung erlitten haben (//flexikon.doccheck.com/de/Morbidität)
2 Vgl. Krishnan & Hawranik, 2008, S. 590ff.
3 Vgl. Bundesärztekammer, 2007, S. 23
4 Vgl. Anthierens et al., 2007, S.214f.
2
Eine Studie von Glass et al. zeigten den begrenzten Nutzen von Psychopharmaka für alte Menschen im Vergleich zu jüngeren Menschen. Die Verbesserung des Schlafs durch die Einnahme von Sedativa ist statistisch signifikant, aber das Ausmaß des Effekts ist gering. Das erhöhte Risiko für unerwünschte Ereignisse ist statistisch signifikant und potenziell klinisch relevant bei älteren Menschen mit einem Risiko für Stürze und kognitive Beein-trächtigungen. Bei Menschen über 60 rechtfertigt der Nutzen dieser Medikamente mög-licherweise nicht das erhöhte Risiko, insbesondere wenn der Patient zusätzliche Risiko-faktoren für kognitive oder psychomotorische unerwünschte Ereignisse aufweist. Ange-sichts der spezifischen Risiken und der begrenzten Wirkung von Schlafmitteln stellt sich die Frage, was Ärzte dazu bringt, älteren Menschen dennoch Hypnotika zu verschreiben?5 Was erwarten Ärzte und wie bewerten sie generell die Relevanz von Hypnotika im Rah-men der alltäglichen Behandlung von Menschen mit Schlafstörungen? Wie bewerten Ärzte das mit der Hypnotika-Medikation verbundene Risiko? Diesen Fragen soll im Laufe der Arbeit nachgegangen werden und in erster Linie der ethische Gesichtspunkt dieses Themas beleuchtet werden. Des Weiteren werden den Beweggründen einer Ver-schreibung von Hypnotika nachgegangen.
1.2. Ziel der Arbeit
1.3. Methodisches Vorgehen
Im Rahmen dieser Arbeit sollen anhand einer umfassenden Literatur- und Quellenrecher-che die zentralen Fragestellungen dieser Arbeit untersucht und interpretiert werden. Im ersten Kapitel der Arbeit wird das Thema Medikamentenabhängigkeit aus unterschiedli-chen Blickwinkeln analysiert. Darauf aufbauend […]
2. Medikamentenabhängigkeit
Im folgenden Kapitel soll sich den Begrifflichkeiten rund um das Thema Sucht und Me-dikamentenmissbrauch genähert werden. Nach einer allgemeinen Definition von Sucht, werden die Begriffe Sucht, Abhängigkeit und Missbrauch voneinander abgegrenzt. Nach
5 Vgl. Glass et al., 2005, S.1169
3
einer Erläuterung der Diagnosekriterien der WHO, werden die Dispositionen, die Prä-valenz und Inzidenz, sowie die Kosten näher erläutert werden.
2.1 Definition
Das Wort “Sucht6” hat viele unterschiedliche Bedeutungen. Das liegt zum Teil daran, dass der Begriff eine grundlegende Mehrdeutigkeit enthält. Jahrhundertelang bezeichnete Sucht den Zustand, sich einer Tätigkeit “hinzugeben” oder sich intensiv mit ihr zu be-schäftigen. Im 19. Jahrhundert tauchte eine zweite Bedeutung auf, die heute neben der ersten existiert. Die neue Bedeutung ist in dreierlei Hinsicht restriktiver als die traditio-nelle- sie verbindet Sucht mit schädlichen Verstrickungen, die Entzugserscheinungen o-der eine Toleranzentwicklung erzeugen. Die WHO definiert Sucht als einen Zustand pe-riodischer oder chronischer Vergiftung, der durch den wiederholten Gebrauch von natür-lichen oder künstlichen Drogen hervorgerufen wird. Dieser ist charakterisiert durch vier verschiedene Kriterien:
– Ein unbezwingbares Verlangen zur Einnahme und Beschaffung des Mittels,
– eine Tendenz zur Dosissteigerung (Toleranzerhöhung),
– die psychische und meist auch physische Abhängigkeit von der Wirkung der Droge, die Schädlichkeit für den einzelnen und/oder die Gesellschaft.7
Süchte lassen sich in eine stoffgebundene und stoffungebundene Abhängigkeit unter-scheiden. „Bei einer stoffgebundenen Abhängigkeit ist man von einer Substanz abhängig, die das süchtige Verhalten verursacht, und die körperliche Abhängigkeit fördert. Diese Substanz wirkt in ihrer speziellen Weise auf das Gehirn. Stoffe oder Substanzen, die eine Abhängigkeit verursachen können sind Alkohol, Nikotin, Drogen und/oder Medika-mente. Eine stoffungebundene Abhängigkeit bezieht sich auf die Verhaltensweisen, die zwanghaft ausgeführt werden, um dadurch das Belohnungssystem im Gehirn immer wie-der zu aktivieren. Diese stoffungebundenen Süchte sind beispielsweise Glücksspielsucht,
6 Sucht wird nach Pfeiffer (1992) auch als krankhaft gesteigertes Verlangen, Bedürfnis oder Gier bezeich-net. In der ursprünglichen Bedeutung waren Süchte mit Krankheiten gleichgesetzt. Werden Süchte heute nicht mehr als Krankheit angesehen? Medizinisch sehr wohl, weil es lt. Rechtssprechung in DE so definiert wird. Wird es ggf. Gesellschaftlich anders gesehen? Z.B als Schwäche? Zitierweise nicht richtig. (bitte hier am Beispiel zeigen, wie es richtig zitiert werden soll an ihrer Uni)
7 vgl. Caritas (2021)
4
Mediensucht, Kaufsucht oder Sexsucht. Auch hier kann es zu körperlichen Symptomen beim “Absetzen” des Suchtmittels kommen, zum Beispiel Unruhe und/oder Schlafstörun-gen.“8
2.2. Abgrenzung Abhängigkeit, Sucht, Missbrauch
Bestimmte Menschen in bestimmten Lebensumständen können die Sucht, auch die Dro-gensucht, bewusst als die anpassungsfähigste Art und Weise empfinden, wie sie leben können, zumindest eine Zeit lang. In extremen Fällen kann die Sucht sie vor Entkräftung oder Selbstmord bewahren. Ähnliche Beobachtungen wurden von vielen Wissenschaft-lern herausgefunden.9 Andere, die nicht zugestehen, dass Sucht tatsächlich förderlich sein kann, stellen dennoch fest, dass sie im Gegensatz zur einschränkenden Bedeutung nicht immer schädlich ist, wenn sie vor Entkräftung und primär vor Selbstmord schützen kann.10
Anhand aktueller Forschungen zum Thema Sucht werden die drei Hauptwege bewertet, auf denen der restriktive Gebrauch die traditionelle Bedeutung von Sucht eingeengt hat, d. h. die Verknüpfung mit Drogen, Schädlichkeit und Entzugserscheinungen. Der Medi-kamentenmissbrauch steht im Fokus der Arbeit, kann grundsätzlich aber als Pendant zum Drogenmissbrauch herangezogen werden, bei welchem die körperlichen und psychischen Folgen äquivalent anzusehen sind. Der Begriff Drogen beinhaltet sodann alle Medika-mente, die einen …hypnotischen… Effekt haben. Die hier herangezogenen Studien ba-sieren primär auf dem Drogenmissbrauch, können inhaltlich allerdings auch Pen-dant für den Medikamentenmissbrauch herangezogen werden.
Im Gegensatz zur restriktiven Definition gibt es keine Grundlage, das Wort Sucht primär oder ausschließlich mit Drogengewohnheiten zu verknüpfen. Es gibt auch keine Grund-lage für die Annahme, dass die schwersten Süchte notwendigerweise mit Drogen zu tun haben. Dies hat sich in vielerlei Hinsicht gezeigt. Es hat sich z. B. herausgestellt, dass
8 Lukas-Werk-Gesundheitsdienste, 2021
9 Vgl. Peele, 1985
10 Vgl. Edwards, Arif, & Hodgson, 1982
5
schwer zwanghafte Liebesbeziehungen genauso selbstzerstörerisch, intensiv und auch ir-rational sind wie eine intensive Drogensucht. Ein Blick auf “Verbrechen aus Leiden-schaft” in den Nachrichten könnte nahelegen, dass das Potenzial für Tragödien bei “Lie-bessüchtigen” mindestens genauso groß ist wie bei Drogenabhängigen. Unterschiede, die der Volksmund zwischen den beiden Suchtarten behaupten könnte, verschwinden, wenn man die verzerrte Mediensicht auf die Heroinsucht außer Acht lässt und die beiden Süchte auf der gleichen Basis vergleicht.11
Andere Autoren haben ebenfalls gezeigt, dass schwere Drogenabhängigkeiten destrukti-ven Verstrickungen mit Glücksspiel, Sport, Anhäufung von Geld, Fernsehen, Arbeit, On-line – Spiele und zahlreichen anderen Aktivitäten und Substanzen sehr ähnlich sind.12
Zwanghafte Verstrickungen mit einer dieser Aktivitäten können die gesamte Existenz ei-nes Menschen verschlingen und tragische Folgen haben. Daher schafft die Verknüpfung des Begriffs Sucht ausschließlich mit Medikamenten eine künstliche Unterscheidung, welche die Sprache eines Begriffs für denselben Zustand beraubt, wenn keine Drogen im Spiel sind. Es ist für Laien schwer zu verstehen, dass schwere Abhängigkeiten von Akti-vitäten wirklich so schwerwiegend sein können, wie diverse stoffgebundene Abhängig-keiten wie Heroin oder Kokain. Die Beobachtungen aus der wissenschaftlichen Literatur darf aber auch nicht außer Acht gelassen werden. Die Ähnlichkeit zwischen schweren Abhängigkeiten von Drogen und anderen Aktivitäten kann teilweise durch die Alltagser-fahrung verdeckt werden. Während es leicht ist, Menschen mit nicht schädlichen Verstri-ckungen in alltäglichen Aktivitäten zu beobachten, stammen die meisten verfügbaren In-formationen über illegale Drogen von dramatischen Darstellungen schwerer Abhängig-keiten. Darüber hinaus verschlimmert die mit dem Konsum illegaler Drogen verbundene Kriminalität den Schaden, den die Abhängigkeit von diesen Substanzen anrichtet. Syste-matischere Beobachtungen haben jedoch inzwischen gezeigt, dass das Potenzial für eine tragisch destruktive Abhängigkeit nicht nur bei Drogen besteht.13
Im Rahmen der Medikamentenabhängigkeiten gibt es in der Bundesrepublik Deutschland in der Vergangenheit bereits einige Erkenntnisse. Im jährlichen Arzneiverordnungsreport werden die umsatzstärksten Medikamente eines Jahres aufgeführt, welcher durchaus
11 Vgl. Rommelspacher, 1989, S. 29f.
12 Vgl. Stöver & Vogt, 2011, S.398f.
13 Vgl. ebd., S.402f.
6
Rückschlüsse auf Abhängigkeiten zulassen würde. In der folgenden Abbildung sind die umsatzstärksten Medikamente des Jahres 2018 aufgeführt.
Abbildung 1: Die umsatzstärksten Arzneimittelgruppen 201814
Werden die umsatzstärksten Medikamente des Jahres 2018 analysiert, ist ersichtlich, dass Psychopharmaka und Analgetika das größte Potenzial dazu haben, als süchtig machendes Medikament eingestuft zu werden. Eine Studie von Holzbach et al. (2010) untersuchte das Suchtpotenzial von Benzodiazepinen. Holzbach et al. fanden heraus, dass es einige epidemiologische Studien über die Verschreibungsgewohnheiten von Benzodiazepinen in Deutschland gibt. Er beschreibt in seiner Studie die Ergebnisse einer Pilotstudie. Diese kam zu der Erkenntnis, dass 35% aller Verschreibungen in eine Langzeitverschreibung münden.15 Die Häufigkeit von Langzeitbehandlungen mit Benzodiazepinen in Hausarzt-praxen wurde auch von Geiselmann und Linden untersucht. Sie ermittelten bei einer Un-
14 Nier 2019
15 Vgl. Holzbach et al. 2010
7
tersuchung von 196 Patienten mit einer Langzeitverschreibung durch den Hausarzt durch-schnittliche Einnahmedauern von elf Jahren. Die untersuchten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von ca. 64 Jahren und waren überwiegend weiblich.16
Sucht kann ein verheerender, letztlich tödlicher Zustand sein, aber sie kann auch harmlos oder sogar nützlich sein. Der angesehene Wissenschaftler Edwin Land (1971) beschrieb sein eigenes Leben als einen Wechsel zwischen einem Zustand, in dem er in Kontakt mit Menschen und der Umwelt war, und einem, in dem er sich seiner Arbeit hingab. Diesen zweiten Zustand bezeichnete Land als Sucht und beschrieb ihn als vorübergehend und segensreich. Er wolle ungestört sein und diese für ihn wichtige Zeit fokussiert und kon-zentriert mit sich verbringen können.17 Es mag schwieriger sein, die Sucht als manchmal wohltuend für Menschen anzuerkennen, die Drogen konsumieren, als sich auf eine wis-senschaftliche Betrachtung einzulassen. Die Ansichten Lands sind hier durchaus kontro-vers zu sehen.
Eine aktuelle Studie von Reimer et al. (2016) untersuchte den Missbrauch von Medika-menten. Sie stellten fest, dass Missbrauch und Abzweigung von Medikamenten zu erns-ten Problemen in gesundheitlicher, sozialer und wirtschaftlicher Hinsicht führen können. Menschen können eine körperliche Abhängigkeit aufbauen, sich dadurch von ihrem so-zialen Umfeld isolieren und in wirtschaftliche Nöte gelangen. Es ist erwiesen, dass Ab-zweigung zu kriminellem Verhalten und schlechten Behandlungsergebnissen aufgrund von mangelnder Adhärenz18 führt, während die Auswirkungen des Missbrauchs von schlechter Gesundheit bis hin zu erhöhten Sterblichkeitsraten reichen. Es gibt viele Leit-linien für das Management der Opioidabhängigkeit. Während aus einzelnen Quellen klar hervorgeht, dass die Auswirkungen des Missbrauchs ein breites Spektrum negativer Fol-gen im wirtschaftlichen, gesundheitliche und sozialen Bereich für den Einzelnen und die Gesellschaft umfassen, gibt es keine eindeutige Definition in quantitativer Hinsicht, die
16 Vgl. Geiselmann & Linden, 1991, S. 55ff.
17 Vgl. Land, 1971, S. 151ff.
18 Als Adhärenz bezeichnet man in der Medizin die Einhaltung der gemeinsam von Patient und Behandler gesetzten Therapieziele im Rahmen des Behandlungsprozesses (//flexikon.doccheck.com/de/Adhä-renz) Wie soll das zitiert werden
8
eine signifikante Änderung in der Behandlung und Betreuung von Opioidabhängigen un-terstützt. Reimer et al. stellen fest, dass die Bewältigung dieser Probleme letztendlich zu positiven Ergebnissen für die öffentliche Gesundheit führen wird.19
Im Gegensatz dazu werden einige Medikamente, die Entzugssymptome hervorrufen, nicht zwanghaft verwendet, z. B. Imipramin, ein Medikament, das gegen Depressionen verschrieben wird. Eine Toleranzentwicklung20 als Beispiel wird aufgrund der sedieren-den Wirkungen der Phenothiazene21 (Chlorpromazin usw.) und gegenüber anderen Me-dikamenten erreicht, die weder nach der traditionellen noch nach der restriktiven Defini-tion süchtig machen.22 Obwohl Entzugserscheinungen und Toleranz häufig mit der Opi-atabhängigkeit in Verbindung gebracht werden, sind sie weder notwendig noch ausrei-chend, um zwanghaften Drogenkonsum zu verursachen, noch gehen sie zwangsläufig mit ihm einher.23 Dennoch geht von ihnen ein hohes Gefahrenpotential aus, da sie dazu bei-tragen eine Abhängigkeitsentwicklung zu fördern.
2.3. Diagnosekriterien der WHO und nach ICD
2.4. Dispositionen und Umwelteinflüsse für eine Suchtentwicklung
Dieses Unterkapitel beschäftigt sich mit den unterschiedlichen Einflüssen auf die Sucht-entwicklung. Dazu zählen in erster Linie die genetische Disposition, das Geschlecht und die Umweltbedingungen.
19 vgl. Reimer et al. 2016
20 Bei einer Toleranzentwicklung kann es bei wiederholter Einnahme eines Medikaments durch adaptive Veränderungen zu einer Abschwächung der Wirkstärke bzw. Wirkung kommen. Um wieder den gleichen Effekt wie zu Beginn der Einnahme zu erzielen, muss die Dosis gesteigert werden. (//dorsch.ho-grefe.com/stichwort/toleranzentwicklung)
21 Phenothiazine weisen eine Affinität zu den Dopamin-Rezeptoren auf. So sind sie in der Lage, diese zu blockieren und wirken im Körper beruhigend (vgl. Medlexi 2021)
22 siehe Kapitel 2.1
23 Vgl. van den Brink, 2003, S. 89ff.
9
2.4.1 Genetik
Die Genetik kann Aufschluss über genetische Merkmale eines Menschen liefern um zu eruieren ob für diesen Menschen eine erhöhte Anfälligkeit für bestimmte Krankheiten existiert. Jedoch muss darauf hingewiesen werden, dass die Identifizierung von Suszep-tibilitätsgenen noch weiter erforscht werden muss. Die Genetik trägt wesentlich zur An-fälligkeit für Süchte bei, aber die Identifizierung von Suszeptibilitätsgenen ist nur lang-sam erfolgt. Neuere genomweite Kopplungs- und Assoziationsstudien haben mehrere Re-gionen und Gene in die Abhängigkeit von verschiedenen Substanzen, darunter Alkohol, Tabak und verschiedene Drogen, einbezogen. Andererseits liefern Zwillings- und Fami-lienstudien starke Hinweise darauf, dass bei Süchten das Zusammenspiel von genetischen und Umweltfaktoren eine Rolle spielt. Die verfügbaren Daten sind allerdings nicht voll-ständig und lassen keine einfache Interpretation zu. Weitere Forschungsarbeiten sind er-forderlich, um die molekularen Mechanismen besser zu verstehen, welche die Anfällig-keit für Suchterkrankungen bestimmen und ein Suchtverhalten die süchtigen Verhaltens-weisen hervorrufen. Bei der Alkoholabhängigkeit bspw. könnte die Identifizierung von Biomarkern für Alkoholismus dazu beitragen, diejenigen zu identifizieren, die von früh-zeitigen erzieherischen Interventionen, Strategien zur Impulskontrolle und einer Verzö-gerung des Beginns des Alkoholkonsums profitieren würden. Bei der Nikotinabhängig-keit wäre es interessant, die Studien zu den Genen der Nikotinrezeptor-Untereinheiten zu vertiefen, die jeweils den Übergang vom Rauchen zur Nikotinabhängigkeit beeinflussen und die Entwicklung von verbesserten Raucherentwöhnungsbehandlungen und Präven-tionsinitiativen unterstützen könnten. Im Bereich der Drogenabhängigkeit sind ebenfalls weitere Forschungsarbeiten erforderlich, und insbesondere die genetische Grundlage des Alters bei Beginn des Konsums wäre von Interesse, da dieses Merkmal als Stellvertreter sowohl für den starken Konsum als auch für das Experimentieren mit anderen Drogen dienen kann. Eine der größten Herausforderungen in der genetischen Suchtforschung be-trifft die Heterogenität sowohl auf der phänotypischen als auch auf der genetischen Ebene. Eine Möglichkeit, die phänotypische Heterogenität zu reduzieren, besteht darin, genetisch oder neurobiologisch homogenere Phänotypen zu klassifizieren oder Endophä-notypen als Zwischenphänotyp zwischen einem Suchtphänotyp und den biologischen Prozessen, die für die Manifestation dieser Störung verantwortlich sind, zu verwenden. Genetische Heterogenität ist ein weiteres wichtiges Anliegen bei genetischen Studien zur Sucht. Genetische Unterschiede bestehen zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen
10
oder Proben aus verschiedenen geographischen Regionen. Eine Möglichkeit, die Auswir-kungen auf die endgültigen genetischen Ergebnisse zu minimieren, besteht darin, die Stichprobengröße zu erhöhen und homogenere Stichproben zu verwenden. Die Heritabi-lität ist spezifisch für die untersuchte Stichprobe. Daher kann die Rolle der genetischen Einflüsse in den verschiedenen Stichproben unterschiedlich sein, und die Erblichkeit kann von vielen Faktoren beeinflusst werden, wie z. B. Geschlecht, Alter, Bildung, sozi-oökonomischer Status und kultureller Hintergrund.24
2.4.2 Gender
2.4.3 Umwelt (Familie, Vorbilder)
Die Vorstellung, dass Sucht eine neurobiologische Krankheit ist, die durch zwanghaften Konsum gekennzeichnet ist, kann den Blick auf ein differenziertes Verständnis der psy-chologischen Gründe erschweren, warum Abhängige Drogen, Alkohol und abhängig ma-chende Medikamente konsumieren und warum sie folglich Schwierigkeiten haben, absti-nent zu bleiben. Im Folgenden sollen verschiedene Umweltfaktoren skizziert werden, welche chronische Sucht erklären können.
Starkes und gewohnheitsmäßiges Verlangen
Es steht außer Frage, dass alle Süchtigen ein starkes und gewohnheitsmäßiges Verlangen haben, die Droge ihrer Wahl zu nehmen. Wie bereits skizziert, beginnen wir, einige der neurobiologischen Mechanismen zu verstehen, die der Entstehung des Verlangens und der Herstellung starker Reiz-Reaktions-Assoziationen zwischen Hinweisen und Verhal-ten zugrunde liegen. Aber auch ohne dieses Verständnis sagt uns der gesunde Menschen-verstand, dass starke Gewohnheiten schwer zu brechen sind. Wenn das Verlangen stark ist und man sich angewöhnt hat, es zu befriedigen, ist es nicht leicht, ihm zu widerstehen. Dieses gewohnheitsmäßige Verlangen entsteht oft im familiären Umfeld. Das kann die
25 Vgl. Alexander et al., 1998, S. 266ff.
11
gemeinsame Zigarette nach dem Essen sein oder der abendliche Wein vor dem Fernseher. Das familiäre Umfeld mit seinen Gewohnheiten prägt das Suchtverhalten.
Motivation
Sucht wird nicht nur mit komorbiden psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung ge-bracht, sondern auch mit einem niedrigeren sozioökonomischen Status und natürlich mit den Problemen, die mit dem Erwerb und Konsum der Droge selbst einhergehen. Die Le-bensmöglichkeiten und Alternativen, die Süchtigen zur Verfügung stehen, sind in der Re-gel begrenzt. Selbst wenn es ihnen gelingt, abstinent zu bleiben, müssen sie immer noch die Scherben aufsammeln und sich mit einigen der schlimmsten Lebensumstände ausei-nandersetzen.
Ein Experiment mit dem Namen „Rat Park“ von Bruce Alexander ist in diesem Zusam-menhang besonders interessant, da sie das bereits aufgeführte Problem skizzieren und die Problematik der unzureichenden Hilfestellung für Abhängigkeitserkrankte hinsichtlich einer Rückfallvermeidung verdeutlichen. Eingesperrte und isolierte Ratten, die von Ko-kain, Morphin, Heroin und anderen Drogen abhängig sind, nehmen sich selbst sehr hohe Dosen, verzichten auf Nahrung und Wasser, was für sie in manchen Fällen sogar den Tod bedeutet. Alexander setzte morphinsüchtige Ratten in ein Gehege, das “Rat Park” genannt wurde. Es ist ein geräumiges, komfortables, naturalistisches Umfeld, in dem Ratten bei-derlei Geschlechts zusammenleben, nisten und sich fortpflanzen konnten. Den Ratten wurde die Wahl zwischen mit Morphin versetztem Wasser und normalem Wasser ange-boten. Im Großen und Ganzen verzichteten sie auf das Morphin und tranken das normale Wasser, selbst wenn sie Entzugserscheinungen hatten und selbst wenn das mit Morphin versetzte Wasser gesüßt war, um den Gaumen der Ratten deutlich anzusprechen.25 Neuere Studien ergänzen Alexanders Ergebnisse. Umweltanreicherungen schützten die Ratten vor Rückfällen.
Süchtigen, die auf den Konsum verzichten, wird in der Regel nicht sofort die Option einer menschlichen Version des “Rattenparks” angeboten. Durch die begrenzte Verfügbarkeit von Gesundheitsgütern sowie Hilfestellungen eine richtige und ausreichende gesundheit-liche Aufklärung und Versorgung zu erhalten, um bspw. psychiatrischen Problemen zu
25 Vgl. Alexander et al., 1998, S. 266ff.
12
begegnen sind i.d.R. nicht sofort und in ausreichender Form verfügbar. Die Möglichkei-ten und Wahlmöglichkeiten, die vielen Süchtigen zur Verfügung stehen, können ihre Mo-tivation, ihren Konsum zu kontrollieren, vernünftigerweise behindern, denn die alternati-ven Güter, die angeboten werden, sind schlecht.
Funktionale Rolle
Medikamente können aufgrund von negativen Emotionen auch eine funktionale Rolle erfüllen, die eine Suchtentwicklung begünstigen. Sie helfen dabei psychische Belastun-gen zu bewältigen und die Leistungsfähigkeit zu erhalten. Dies ist in unserer Kultur all-gemein bekannt: Menschen greifen zur Flasche oder “ertränken“ ihren Kummer, wenn die Not groß ist. In der Allgemeinbevölkerung zeigt die Forschung, dass Alkohol, Barbi-turate, Benzodiazepine (und andere sedierende Anxiolytika) und insbesondere Cannabis zur Stressbewältigung selbst eingenommen werden. Innerhalb der psychiatrischen Be-völkerung gibt es Hinweise auf einen erhöhten Konsum von Alkohol, Cannabis, Benzodi-azepinen (und anderen sedierenden Anxiolytika) und Opioiden. Die Selbstmedikations-hypothese ist seit langem ein fester Bestandteil des klinischen Verständnisses des Dro-gen- und Alkoholkonsums psychiatrischer Patienten. Psychiatrische Patienten verwenden Drogen und Alkohol, um sich Erleichterung von psychischem Stress zu verschaffen, der durch intensive negative Emotionen und andere psychiatrische Symptome verursacht wird. Sofern es sich bei den zugrunde liegenden Ursachen um komorbide psychiatrische Störungen handelt, bleibt der daraus resultierende Leidensdruck so lange bestehen, bis sich der Abhängige von der komorbiden Störung erholt hat oder alternativ mit einer wirk-samen Form der Symptomkontrolle behandelt wird. In der Zwischenzeit müssen neue Bewältigungsmöglichkeiten und Lebenskompetenzen zunächst bewusst und mühsam er-lernt werden. Zweifellos können sie mit der Zeit leichter und gewohnheitsmäßiger werden und erfordern weniger bewusste Anstrengung und Willen zur Umsetzung. Aber bis die zugrundeliegenden Ursachen angegangen und neue Wege der Bewältigung negativer Emotionen und Fähigkeiten für das Leben erlernt worden sind, sind die Kosten der Abs-tinenz wahrscheinlich sehr hoch.26
26 Vgl. Marschalle et al., 2009, S.252ff.
13
Entscheidung und Entschlossenheit
Die Kontrolle des Konsums erfordert in der Regel nicht nur Willenskraft, sondern auch Durchhaltevermögen und Entschlossenheit. Abhängige müssen ihre natürliche Ambiva-lenz überwinden, ob sie mit dem Konsum aufhören sollen oder nicht. Sie müssen sich entscheiden, sich zu ändern und den Entschluss fassen, bei dieser Entscheidung zu blei-ben, auch wenn sie in Zukunft in Versuchung geraten. Dies ist für viele Abhängige ein großes Unterfangen. Wichtig ist jedoch, dass sie eine solche Entscheidung gar nicht tref-fen können, wenn sie wirklich glauben, dass sie gegenüber ihrem Verlangen, Drogen zu nehmen, machtlos sind: dass ihr Verhalten die Folge einer neurobiologischen Krankheit ist. Denn man kann nicht rational eine Absicht bilden oder einen Entschluss fassen, etwas zu tun, wenn man glaubt, dass es einem nicht gelingen kann: dass es einfach nicht in seiner Macht steht, dies zu tun. In dieser Hinsicht behindert die Charakterisierung der Sucht als neurobiologische Krankheit die Genesung, denn sie ist ein Hindernis für die rationale Bildung von Vorsätzen oder Entscheidungen zur Abstinenz.27
2.4.4 Zusammenfassung
Alle Abhängigkeitserkrankte haben per Definition ein starkes Verlangen nach der Droge ihrer Wahl, das sie zu befriedigen gewohnt sind. Zurückhaltung ist also schwer; sie erfor-dert Willenskraft. Wenn die Ansicht des Abhängigen, dass Sucht eine Form von Zwang ist, verworfen wurde, ist die natürliche Erklärung, dass sie durch die Verantwortlichkeiten und Möglichkeiten, die das Erwachsenenleben kennzeichnen, motiviert werden, die für die Abstinenz notwendige Willenskraft auszuüben. Diejenigen, die ihre Sucht aufrecht-erhalten, leiden typischerweise an zusätzlichen psychiatrischen Störungen und sind regel-mäßige Nutzer psychiatrischer Dienste. Für diese Patienten dient der Substanzkonsum wahrscheinlich einem besonderen Zweck. Er stellt eine gewohnheitsmäßige und kurzfris-tig wirksame Möglichkeit dar, die schwere psychische Belastung zu bewältigen, die typi-scherweise von Patienten mit komorbiden psychiatrischen Störungen und damit verbun-denen wirtschaftlichen, sozialen und Beziehungsproblemen erlebt wird. Der Substanz-konsum bietet diesen Patienten daher eine Möglichkeit, mit intensiven negativen Emoti-
27 Vgl. McKonigal, 2012, S. 34ff.
14
onen und anderen psychiatrischen Symptomen umzugehen. Es ist dadurch eher unwahr-scheinlich, dass diese Patienten auf den Konsum der ihnen zur Verfügung stehenden Sub-stanzen verzichten, solange keine Genesung von den komorbiden Störungen erreicht wird oder die Symptome nicht wirksam behandelt werden, bessere Lebensmöglichkeiten zur Verfügung stehen und alternative Wege zur Bewältigung der psychischen Belastung er-lernt wurden. Die Kosten sind zu hoch, das Angebot an Alternativen zu gering. Daher gibt einen zwingenden Grund, weiter zu konsumieren. Chronische Abhängigkeit ist für solche Patienten eine rationale Entscheidung, es sei denn, ihnen kann Hoffnung auf ein besseres Leben gegeben werden.28
2.5.Prävalenz in Deutschland
2.6. Inzidenz in Deutschland
2.7. Kosten im Gesundheitssystem
2.8.Psychische und physische Folgeschäden
3. Z-Drugs und Insomnie
Im folgenden Kapitel soll ein Überblick über die Z-Drugs gegeben werden, die zur Be-handlung von kurzzeitiger Schlaflosigkeit verschrieben werden und im Fokus dieser Ar-beit stehen. Zu den sogenannten Z-Drugs zählen Zopiclon und Zolpidem, sowie einige weitere Wirkstoffe. Im Folgenden soll der Fokus auf den eben genannten Medikamenten liegen. Sie unterscheiden sich von Benzodiazepinen, welche auch im Verlauf dieser Ar-beit näher skizziert werden.
3.1 Allgemeines
28 Vgl. Marschall et al., 2009, S.274ff.
15
Ungefähr ein Drittel des menschlichen Lebens wird mit Schlafen verbracht, und obwohl manche Menschen versuchen Wege zu finden, diese Zeit zu verkürzen, ist Schlaf für un-sere allgemeine Gesundheit unerlässlich. Schlaflosigkeit ist die Unfähigkeit, ausreichend hochwertigen Schlaf zu erhalten. Schlafstörungen basieren auf unterschiedlichen Symp-tomen, die den folgenden zugeordnet werden:
 Schwierigkeiten beim Einschlafen
 häufiges Aufwachen und früheres Aufwachen als gewünscht
 Aufwachen mit einem Gefühl der Müdigkeit.
In den USA leiden nach Angaben der National Sleep Foundation etwa 35 % der Befragten an Symptomen von Schlaflosigkeit, wobei die Häufigkeit in der älteren Bevölkerung hö-her ist und etwa 15 % an chronischen Symptomen von Schlaflosigkeit.29
Ebenso sind in Deutschland auch viele Personen von Schlaflosigkeit betroffen. Im Jahr 2017 litten in Deutschland mehr als ein Fünftel aller Frauen unter Ein- und Durchschlaf-störungen. Diese Prozentzahl steigt mit dem Alter an und ist bei Frauen deutlich ausge-prägter als bei Männern, wie die folgende Abbildung verdeutlicht.
29 Vgl. Tuin & Krill 2018, S. 316ff.
16
Abbildung 2: Personen mit Diagnosen von Ein- und Durchschlafstörungen in Deutschland nach Geschlecht und Alter 2017(Fälle je 1.000 Personen)30
Dabei ist ein ständiger Zuwachs von Schlafproblemen mit dem Alter zu erkennen, insbe-sondere ab einem Alter von x Jahren
Schlaflosigkeit wird grds. als vorübergehend, kurzfristig oder chronisch klassifiziert. Eine vorübergehende oder kurzfristige Schlaflosigkeit wird in der Regel durch Stress oder eine Störung der normalen zirkadianen Rhythmen31 verursacht. Chronische Insomnie liegt einen Monat oder länger vor und wird weiter unterteilt in eine primäre Insomnie, bei der es keine Anzeichen für medizinische oder psychiatrische Störungen gibt, oder eine sekundäre Insomnie, bei der es eine zugrunde liegende medizinische Störung mit Insom-nie als Folge gibt.32
Insomnie ist oft ein Symptom einer anderen emotionalen oder medizinischen Störung, aber eine pharmakologische Behandlung kann bei allen Formen der Insomnie hilfreich sein. Bei der sekundärern Insomnie muss jedoch die koexistierende medizinische oder psychiatrische Erkrankung behandelt werden, um die primäre Erkrankung anzugehen,
30 Radtke 2020 Zitierweise falsch, im Text ist nichts von einem direkten Zitat zu sehen
31 Der zirkadiane Rhythmus ist die Fähigkeit eines Organismus, physiologische Vorgänge auf eine Perio-denlänge von etwa 24 Stunden zu synchronisieren. Der wichtigste zirkadiane Rhythmus ist der Schlaf-Wach-Rhythmus. (www.flexikon.doccheck.com) Und wofür braucht der Mensch das? Was bewirkt er ge-nau?
32 vgl. Richards, 2005
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wobei die Behandlung der Insomnie als ergänzende Maßnahme erfolgt. Anhaltende Schlaflosigkeit kann zu einer verminderten Wachzeitleistung führen und ist ein starker Risikofaktor für andere schwerwiegende Probleme wie schwere Depressionen, einen ins-gesamt schlechten Gesundheitszustand und gesellschaftliche Probleme. Sie ist eine Quelle großer wirtschaftlicher Belastungen. Die Behandlung von Schlaflosigkeit umfasst pharmakologische und nicht-pharmakologische Techniken wozu u.a. die Reizkontrolle oder Entspannungsverfahren zählen. Die pharmakologischen Optionen haben sich in der Vergangenheit stetig weiterentwickelt, von traditionellen Volksheilmitteln über Chloral-hydrat und Barbiturate, die von etwa 1910 bis 1960 verwendet wurden, über Benzodia-zepine in den 1960er und 1970er Jahren bis hin zu den Nicht-Benzodiazepin wie Z-Drugs, die seit Mitte der 1980er Jahre bis heute eingeführt wurden und heute bei der Behandlung diverser Schlafproblematiken häufig Anwendung finden. 33 Diese letzteren bilden das Thema dieses Kapitels ab und sollen aufzeigen, dass die Zahl der Verordnungen von Z-Drugs in den letzten Jahre stark zugenommen haben und oftmals in Langzeitverordnun-gen münden. Dies ist daher so kritisch zu hinterfragen, da von ihnen – entgegengesetzt früherer Meinungen- ein hohes Gefahrenpotential hinsichtlich einer möglichen Suchtent-wicklung ausgeht und damit der Ursprung der jeweiligen Schlafproblemen verschleiert und ihnen nicht mit anderen und nicht-schädlichen Behandlungen, wie bspw. einer Psy-chotherapie, begegnet wird.
Barbiturate waren zunächst populär; es wurde jedoch entdeckt, dass ihr Gebrauch zu Ab-hängigkeit und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Benzodiaze-pine wurden als sicherere Alternativen zu den Barbituraten angepriesen und wurden zu den dominierenden Sedativa. Die Benzodiazepine sind jedoch nicht nur als Beruhigungs-mittel aktiv, sondern besitzen auch muskelentspannende, krampflösende und angstlö-sende Eigenschaften. Die Benzodiazepine weisen jedoch einige unerwünschte Nebenwir-kungen auf, wie z. B. Restschläfrigkeit, Tagesmüdigkeit, Depression, Auswirkungen auf die Atmung, Störung der normalen Schlafarchitektur, Gedächtnisstörungen sowie eine Tendenz zur Toleranzentwicklung und Medikamentenabhängigkeit bei längerem Ge-brauch.34
Die Non-Benzodiazepin zeigen vergleichbare schlaffördernde Wirkungen wie auch die Benzodiazepine, haben aber ein besseres Sicherheitsprofil und bisher wenig Hinweise auf
33 Vgl. Riemann et al. 2014, S. 43 ff.
34 Vgl. Sanger, 2004
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eine Toleranzentwicklung oder Medikamentenabhängigkeit. Wenn die Nicht-Benzodia-zepin-Wirkstoffe Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon mit konventionellen Benzodiazepi-nen verglichen werden, wurden weniger klinisch wichtige Interaktionen mit anderen Me-dikamenten berichtet.35
3.1 Zolpidem
Zolpidem ist ein wirksames Hypnotikum, das zur Kurzzeitbehandlung von Schlaflosig-keit eingesetzt wird. Zolpidem interagiert mit dem GABAA-Rezeptor, und seine pharma-kologische Wirkung wird durch den Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten Flumazenil blockiert.36
Zolpidem verdrängt Benzodiazepine selektiver aus dem Kleinhirn als aus dem Hippo-campus oder dem Rückenmark, was mit einer bevorzugten Interaktion mit dem a1GA-BAA-Rezeptor-Subtyp (manchmal auch als Benzodiazepin-v1-Rezeptor bezeichnet) übereinstimmt. Studien mit rekombinanten GABAA-Rezeptoren zeigen ebenfalls eine bevorzugte Bindung von Zolpidem an Rezeptoren, welche die a1-Untereinheit enthalten. In klinischen Studien verkürzte Zolpidem die Schlaflatenz, verbesserte die Qualität des Schlafes und beschleunigte die Wiederherstellung normaler Schlafmuster.37
Bei Insomnie-Patienten erhöhte es die Menge an langsamen Wellen, wie dies bei norma-len Schläfern üblich ist. Zolpidem hat eine hohe orale Bioverfügbarkeit (70 %), eine kurze Wirkdauer und ist relativ stark an Plasmaproteine gebunden (92 %). Die empfohlene Do-sis beträgt im Allgemeinen 10 mg/Tag nach Bedarf. Es hat minimale Residualeffekte während des Tages und ein geringes Risiko für Toleranz und Missbrauch. Das Sicher-heitsprofil zeigte eine niedrige Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, die in etwa der von Placebo entsprach. Das Medikament ist in über 80 Ländern erhältlich.38
3.1.1 Wirkung und Anwendung
35 vgl. Hesse et al., 2003, S. 513ff.
36 vgl. Sanger und Depoortere, 1998
37 vgl. Lee, 2004
38 Vgl. Hoffmann & Gläske 2014, S. 1402ff.
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Zolpidem ist ein Imidazopyridin, das die Affinität von GABA zu GABAA-Rezeptoren erhöht und zu einer Hemmung durch längere Öffnung des Chloridkanals führt, was das Zellmembranpotenzial erhöht. Zolpidem ist in Tabletten-, Sublingual- und oralen Sprüh-nebelformulierungen erhältlich. Zolpidem in hypnotischer Dosierung bindet selektiv an diea1-Untereinheit des GABAA-Komplexes. Zolpidem wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert und unterliegt dem First-Pass-Metabolismus. Es hat eine kurze Halb-wertszeit (2,2 Stunden) und erreicht die maximale Plasmakonzentration in 1,5 bis 2,5 Stunden. Standarddosen für Erwachsene sind als Sofortfreisetzung (IR) mit 5 mg und 10 mg und als kontrollierte Freisetzung (CR) mit 6,25 mg und 12,5 mg sowie als neue Do-sierung für die Nacht (MOTN) mit 1,75 mg für Frauen und 3,5 mg für Männer erhältlich. Zolpidem wird hauptsächlich durch hepatische Cytochrom-Enzyme verstoffwechselt.39
Die Induktion oder Hemmung dieser Enzyme durch andere Arzneimittel kann die Plas-maspiegel von Zolpidem verändern. Zolpidem-Präparate verkürzen die Schlaflatenz und verbessern die Funktionsfähigkeit am nächsten Tag. Sie sind für die Einschlaf- und Durchschlafinsomnie zugelassen. Eine Studie zeigte eine signifikante Verbesserung in einem Modell der vorübergehenden Insomnie, bei dem die Insomnie durch eine Verschie-bung des zirkadianen Rhythmus erzeugt wurde, indem die Schlafenszeit um 4 Stunden gegenüber der Routine des Patienten vorgezogen wurde. Anhaltende Schlaflosigkeit bei depressiven Personen, die mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) behandelt werden, bessert sich unter gleichzeitiger Gabe von Zolpidem.40
Zolpidem wird zur Verbesserung des Schlafs und der Einsatzbereitschaft bei Piloten ein-gesetzt, und es verbessert auch die Höhenschlaflosigkeit bei Bergsteigern, ohne die At-mung, Aufmerksamkeit, Wachheit oder Stimmung zu beeinträchtigen. Es wird empfoh-len, Zolpidem nach Bedarf und nicht nur nachts einzunehmen, und mehrere Studien un-terstützen eine Anwendung von bis zu 3 Nächten pro Woche. Die intermittierende An-wendung während einer Woche ist sowohl wirksam als auch gut verträglich, mit geringer Tendenz, die Hypnotikaeinnahme im Laufe der Zeit zu erhöhen.41
39 Vgl. ebd., S. 1405ff.
40 Vgl. Güssregen 2019, S. 2546ff.
41 Vgl. Fink et al. 2004, S. 21ff.
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Alle Formen der nächtlichen oder bedarfsweisen Anwendung von Zolpidem sollten un-mittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden, um verwirrende Episoden im oder um den Schlaf herum zu reduzieren. In den USA wurde eine sublinguale Form von Zolpidem zur Behandlung von Schlaflosigkeit zugelassen. Die Dosis ist geschlechtsspe-zifisch und liegt bei 1,75 mg für Frauen und 3,5 mg für Männer. Zolpidem sollte nur eingenommen werden, wenn vor dem endgültigen Erwachen für den Tag noch mindes-tens 4 Stunden Schlafzeit verbleiben. Dies ist die niedrigste Dosisformulierung von Zol-pidem, die im Handel erhältlich ist.42
3.2 Zaleplon
Zaleplon ist für die Kurzzeitbehandlung von Schlaflosigkeit indiziert und wird als kon-trollierte Substanz eingestuft. Das Medikament hat eine moderate orale Bioverfügbarkeit (30 %), wird schnell resorbiert und hat eine kurze Halbwertszeit von ca. 1 h. Die emp-fohlene Dosis liegt im Allgemeinen zwischen 5 und 10 mg. In Übereinstimmung mit sei-nem pharmakokinetischen Profil ist Zaleplon wirksam bei der Förderung der Schlafein-leitung, kann mitten in der Nacht mit geringen Resteffekten am Tag angewendet werden, ist aber im Allgemeinen weniger wirksam bei der Förderung der Aufrechterhaltung des Schlafes. Die mit Zaleplon assoziierten unerwünschten Wirkungen sind von kürzerer Dauer und geringerem Ausmaß im Vergleich zu Benzodiazepinen. Zaleplon wird exten-siv zu drei inaktiven Hauptmetaboliten metabolisiert.43
3.2.1 Wirkung & Anwendung
Zaleplon ist das am kürzesten wirkende zugelassene Hypnotikum in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union. Es ähnelt Zolpidem in seinem Wirkmechanismus und Nebenwirkungsprofil. Aufgrund seiner kürzeren Wirkdauer ist Zaleplon jedoch mit
42 Vgl. Clarenbach 1996, S. 82ff.
43 Vgl. ebd., S. 85ff.
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weniger Residualwirkungen verbunden. Entzugsreaktionen bei abruptem Absetzen von Zaleplon sind im Vergleich zu Zolpidem deutlich geringer. Zaleplon wird oral gut resor-biert. Die verfügbare Standarddosis für Erwachsene sind 5-mg- oder 10-mg-Kapseln. Zal-eplon wird primär durch hepatische Enzyme metabolisiert. Substanzen, die diese Enzyme beeinträchtigen, führen zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen und können eine Änderung der Dosierung erfordern. Die Pharmakokinetik wird durch Geschlecht, Alter oder leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen nicht beeinflusst. Die Anwen-dung bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung, bekannten Überempfindlichkeits-reaktionen auf den Wirkstoff oder seine Bestandteile, Schlaf-Apnoe-Syndrom, Myasthe-nia gravis, schwerer respiratorischer Insuffizienz und bei Kindern ist potenziell kontrain-diziert und erfordert eine Besprechung der Risiken und eine genaue Beobachtung in den ersten Wochen der Verabreichung.44
Zaleplon ist in einer Dosierung von 5, 10 und 20 mg wirksam bei der Förderung des Einschlafens. Seine Anwendung bei Schlafstörungen in einer Dosierung von 5 und 20 mg wurde ebenfalls untersucht. Zaleplon ist für die Behandlung von chronischer primärer Insomnie indiziert. Aufgrund der kurzen Wirkdauer und der schnellen Elimination wird das Risiko von Restkater-Effekten minimiert. Zaleplon kann zur Bekämpfung von Schlaf-störungen in großen Höhen eingesetzt werden. Morera et al. konnten zeigen, dass Zal-eplon die nächtliche Melatonin-Sekretion erhöht, ohne die Tageswerte zu erhöhen; diese Wirkung auf Melatonin erfordert genauere Untersuchungen, um festzustellen, ob Zal-eplon bei Schlafstörungen mit zirkadianem Rhythmus einen Vorteil bietet.45
Eine vorsichtige Anwendung wird bei schweren depressiven Störungen empfohlen, da es die Depression verschlimmern kann. Zaleplon ist für die Anwendung in der Schwanger-schaft bedingt zugelassen. Tierstudien zeigten ein reduziertes pränatales und postnatales fötales Wachstum bei der 49-fachen empfohlenen Humandosis. Es wurden keine kontrol-lierten Studien am Menschen durchgeführt; daher sollte die Anwendung auf der Grund-lage eines möglichen fetalen Risikos gegenüber dem mütterlichen Nutzen erfolgen. Trotz Berichten über ein schnelles Verschwinden von Zaleplon aus der Muttermilch sollte die
44 Vgl. Güssregen 2019, S. 2530ff.
45 Vgl. Benkert et al. 2010, S. 265ff.
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Einnahme während der Stillzeit vermieden werden oder erfordert eine engmaschige Über-wachung von Mutter und Kind, da es nur begrenzte Informationen über mögliche Risiken gibt.46
Zaleplon birgt das Risiko des Freizeitmissbrauchs. Es kann insuffliert werden, was einen schnellen Wirkungseintritt zur Folge hat. Da es ultrakurz wirkend ist, ermöglicht es einen schnelleren Weg, ein High zu erreichen. Dieser Rausch hält selbst bei den höchsten Dosen nur kurz an. Halluzinationen und anterograde Amnesie sind häufige Folgen des Miss-brauchs, was zu einem Verlust der Fähigkeit führt, den zunehmenden Konsum und Miss-brauch zu überwachen.47
Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, mit weniger Berichten über Übelkeit, Myalgien und abdominale Schmerzen. Die Fahrtauglichkeit, die innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments getestet wurde, blieb unbeein-flusst, was auf eine fehlende Residualsedierung hinweist. Gedächtnis, Lernfähigkeit und psychomotorische Funktionen, die am nächsten Tag untersucht werden, sind bei thera-peutischen Dosen unbeeinflusst. Fry et al. konnten zeigen, dass sich bei Zaleplon über einen Monat der Behandlung keine Toleranz entwickelt. Ein abruptes Absetzen des Me-dikaments führt nicht zu einer signifikanten Entzugsreaktion, so dass eine bedarfsge-rechte Einnahme möglich ist. Untersuchungen deuten darauf hin, dass Toleranz und Rebound-Effekte bei Zaleplon seltener auftreten als bei anderen Z-Drugs. Eine akute In-toxikation mit Zaleplon führt zu Schläfrigkeit, verschwommener Sprache, Ataxie, Ta-chykardie, Schwindel, Verwirrtheit und Erbrechen. Die Behandlung ist in erster Linie symptomatisch. Es gibt Fallberichte, in denen eine Überdosierung mit Schlafwandeln und komplexem Verhalten in Verbindung gebracht wurde, obwohl Zaleplon im Allgemeinen eine geringere Häufigkeit von schlafbezogenen verwirrenden Verhaltensweisen aufweist als Zolpidem dem oder Triazolam.48
46 Vgl. Ancoli-Israel et al. 1999, S. 114ff.
47 Vgl. Schifano et al. 2019, S. 270ff.
48 Vgl. Foda & Bakhaidar 2010, S. 347ff.
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5. Historie von Z-Drugs
Insomnie, das im Bereich der Schlafmedizin beobachtet wird, ist gekennzeichnet durch die Unfähigkeit einzuschlafen oder zu schlafen und/oder durch frühes Erwachen. Die Ur-sachen für dieses Leiden sind ebenso zahlreich und vielfältig wie die Ursachen für Kopf- oder Bauchschmerzen. Das Symptom der Schlaflosigkeit greift Jahrhunderte zurück und betrifft die meisten Menschen zu irgendeinem Zeitpunkt. Jährlich berichten 30 bis 35 % der amerikanischen Erwachsenen über Schlafschwierigkeiten und 4 % nehmen Schlaf-mittel ein, um ihr Problem zu lösen. In Deutschland ist diese Zahl etwas niedriger, wie bereits an früherer Stelle in dieser Arbeit beschrieben. Schlaflosigkeit beeinträchtigt die Leistungsfähigkeit am Tag und kann zu schwerwiegenden medialen Problemen führen. Sie beeinträchtigt das soziale Leben, ist mit einer verminderten Arbeitsleistung verbun-den, erhöht das Risiko von Autounfällen und führt zu einer erhöhten Rate von Kranken-hausaufenthalten und Sterblichkeit. Seit der Antike haben Mediziner nach Mitteln ge-sucht, die die Schläfrigkeit verhindern und das Eintreten und Aufrechterhalten eines schlafähnlichen Zustandes erleichtern. Die meisten dieser Medikamente wirken auf Chlo-ridionophoren, die an GABA(a)-Rezeptoren gekoppelt sind. Barbiturate und Chloralhyd-rate verlängern beispielsweise die Öffnungszeit der Chloridkanäle und Benzodiazepine erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass GABA die Kanäle öffnet. Die nicht-selektiven Ben-zodiazepine wirken als klassische Agonisten am GABA-Benzodiazepin-Rezeptor-Kom-plex, indem sie an Benzodiazepin-Rezeptoren binden. Ihre Wirkung ermöglicht die Hem-mung der neuronalen Erregung durch Öffnung des Chloridkanals als Reaktion auf GABA. Bromid, das Mitte der 1800er Jahre verfügbar war, war der erste Wirkstoff, der speziell als sedierendes Hypnotikum eingeführt wurde. Chloralhydrat ist ein wirksames Hypnotikum und wird gelegentlich zur Sedierung vor medizinischen oder zahnmedizini-schen Eingriffen verwendet., die möglicherweise unangenehm sind. Es wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und in der Leber zu Trichlorethanol metabolisiert, welches die aktive Komponente ist. Chloralhydrat ist ein Magenreizstoff mit unangeneh-mem Geschmack und Geruch, der Epigastralbeschwerden, Übelkeit und Erbrechen ver-ursacht. Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS), einschließlich Benommen-heit, Ataxie, Schlafstörungen und ein “Kater”-Effekt, sind ebenfalls häufig. Die chroni-sche Einnahme von Chlorgas kann zu Leber- und Nierenversagen führen, das tödlich sein
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kann. Darüber hinaus kann ein plötzlicher Entzug von chronischem Gebrauch zu Deli-rium und Krampfanfällen und manchmal zum Tod führen.49
Die Barbiturate wurden in den frühen 1900er Jahren für eine Vielzahl von Indikationen, einschließlich Schlaflosigkeit, eingeführt. In den 1960er Jahren machten sie 55 % aller Verschreibungen von Hypnotika aus. Die Barbitursäurepräparate haben mehr Nachteile als Hypnotika, einschließlich des Versagens, normalen Schlaf zu induzieren und des häu-figen Auftretens von Restsedierung (Hangover). Nach wiederholter Einnahme können sowohl eine metabolische als auch eine pharmakodynamische Toleranz sowie eine phy-sische und psychische Abhängigkeit auftreten. Das Absetzen der Therapie führt häufig zu einem Rebound-REM-Schlaf (Rapid Eye Movement), oft mit erhöhter Häufigkeit und Intensität von Träumen, einschließlich Nachträumen. Die Überdosierung von Barbitura-ten ist eine der Hauptursachen für tödliche Drogenvergiftungen. Barbiturate sind darüber hinaus besonders tödlich, wenn sie mit Alkohol eingenommen werden.50
Da sowohl die Barbiturate als auch Chloralhydrat ein hohes Missbrauchs- und Abhängig-keitspotenzial haben, wurden diese Medikamente bei der Behandlung von Schlaflosigkeit weitgehend durch Benzodiazepine ersetzt. Die Ärzteschaft zögert jedoch, ältere Seda-tiva/Hypnotika abzuschaffen, und diese Mittel werden trotz der Entwicklung neuerer schlafinduzierender Mittel immer noch gelegentlich zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt. Die Wirkungs- und Nebenwirkungsprofile der verschiedenen Wirkstoffe sind unzureichend bekannt. Da Hausärzten oft die Zeit fehlt, sich in die komplexe Pharmako-logie neuerer Medikamente einzuarbeiten, greifen sie aus Frustration oft auf ältere oder unwirksame Medikamente zurück. Neben den zugelassenen Medikamenten zur Behand-lung von Schlaflosigkeit werden auch andere Mittel wie Anxiolytika (27 %) und Antide-pressiva (11 %) eingesetzt. Leider liegen nur wenige Daten über die Wirksamkeit dieser Mittel als Hypnotika vor, insbesondere über ihre Wirksamkeit bei nicht depressiven oder nicht ängstlichen Personen. Darüber hinaus haben Antihistaminika und Antidepressiva starke schlafverändernde Wirkungen, wie z. B. die Unterdrückung des REM-Schlafs und
49 Vgl. Goder 1985, S. 35ff.
50 Vgl. Renggli & Tanner 2013, S. 67ff.
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des Slow-Wave-Schlafs (SWS), wodurch ein nicht physiologischer Schlaf induziert wird.51
Klassische, nicht-selektive Benzodiazepine
In den 70er Jahren wurde eine große Auswahl an nicht-selektiven Agonisten eingeführt, beginnend mit Flurazepam, dem ersten der Benzodiazepin-Hypnotika, da sie eine bessere Bindung an Rezeptoren ermöglichen, die schlaffördernd wirken und den Schlaf unterstüt-zen. Da Flurazepam eine höhere Wirksamkeit als die Barbiturate oder Chloralhydrat auf-wies, wurde es zum häufigsten verschriebenen Hypnotikum in den USA. Es war jedoch kein ideales Mittel zur Behandlung von Schlaflosigkeit, da seine lange Halbwertszeit zu einer sedierenden Restwirkung führte. In den 1980er Jahren wurde eine Reihe von kurz wirksamen Medikamenten eingeführt, um dieses Problem zu lösen wie z. B. die Präparate Temazepam und Triazolam. Ihre kürzere Wirkdauer trug dazu bei, die Sedierung, die Schläfrigkeit und die Leistungsbeeinträchtigung am Tag zu verringern. Als Reaktion auf die Empfehlungen verschiedener pharmakologischer Institute, verlagerte sich der Einsatz von langwirksamen zu kurzwirksamen Benzodiazepinen. Die kurzwirksamen Wirkstoffe reduzierten die Tageswirkung, haben aber auch Nachteile, wie Nebenwirkungen und Probleme beim abrupten Absetzen. Daher wechselten viele Ärzte von Benzodiazepinen zu Antidepressiva als Hypnotika. Ungünstigerweise sind Antidepressiva bei der Behand-lung von Insomnien nicht so wirksam, wenn keine körperlichen Störungen vorliegen. Un-abhängig von den unklaren Vorstellungen und Befürchtungen über die nichtselektiven Benzodiazepine haben zwei Jahrzehnte Erfahrung die relative Sicherheit dieser Klasse gezeigt, insbesondere im Vergleich zu früheren Wirkstoffen.52
Bei der Behandlung von Schlaflosigkeit beschleunigen Benzodiazepine (1) den Schlaf-beginn, (2) verringern das nächtliche Erwachen, (3) erhöhen die Gesamtschlafdauer und (4) vermitteln ein Gefühl von tiefem, erholsamem Schlaf. Dies unterscheidet sich jedoch vom natürlichen Schlaf, da die elektrischen Benzodiazepin-Agonisten das normale Schlafverhalten verändern, indem sie den Leichtschlaf verlängern und sowohl den Tief- als auch den REM-Schlaf reduzieren. Benzodiazepine haben zudem muskelrelaxierende,
51 Vgl. ebd., S. 89ff.
52 Vgl. Lange et al. 2007, S. 205ff.
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anxiolytische und krampflösende Eigenschaften. Trotz dieser Nichtselektivität sind sie weithin akzeptiert, da sie positive Wirkungen auf das autonome, respiratorische und kar-diovaskuläre System haben.53
Selektive Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten
Die Entwicklung der Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten wurde maßgeblich durch die Erkenntnis der Notwendigkeit Vor einigen Jahren wurden neuere selektive Benzodiaze-pin-Rezeptor-Agonisten eingeführt (Zolpidem, Zaleplon). Diese Wirkstoffe werden auf-grund ihrer neuartigen chemischen Struktur oft als Non-benzodiazepin-Agonisten be-zeichnet. Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass diese Hypnotika sekundär als Ben-zodiazepin-Agonisten wirken. Sie sind mittlerweile unter dem Sammelbegriff der Z-drugs bekannt und werden zur Behandlung von Schlafstörungen verschrieben.54 6. Verschreibung:
6.1. Anwendungsgebiet, Anwendungsbeschreibung und Indikationen – für welche Patienten und Diagnosen werden sie verschrieben? – wie lange sollten sie (maximal) eingenommen werden? – warum sollten sie nicht länger als 8 Wochen eingenommen werden? – gibt es Ausnahmen, wann sie dauerhaft eingenommen werden sollen
6.2. Verordnungsverhalten und -häufigkeit – Zahlen von verordneten Rezepten als GKV Leistung – Zahlen privat verordneter Rezepte – Skizzierung des Problems der unzureichende Datenlage, da es derzeit kein zentrales Monitoringsystem über die Z-Drugs gibt, die tatsächlich als Privat- oder Kassenrezept bei
53 Vgl. Perlis et al. 2007, S. 76ff.
54 Vgl. Spiegelhalder & Riemann 2009, S. 355ff.
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den Apotheken rausgegeben werden. Damit gibt es keine eindeutige aussagekräftige sta-tistische Zahl von Z-Drugs-Abhängigen und somit auch eine hohe Dunkelziffer
6.3. Abhängigkeitsinzidenz in Deutschland
7. Langzeitverordnungen – Was sind mögliche Gründe für Langzeitverordnungen durch die Ärzte?
8. Probleme und Folgen der Langzeiteinnahme
In diesem Kapitel sollen die Probleme und Risiken bei der Behandlung von Schlaflosig-keit untersucht werden. Dies wird stellvertretend für alle Z-Drugs am Beispiel von Zol-pidem skizziert.
8.1. Bedarfsgerechte Dosierung
Typischerweise treten bei Patienten mit Insomnie keine Schlafstörungen auf. Frühe Stu-dien mit Zolpidem bei Bedarf zeigten, dass es sowohl sicher als auch wirksam ist, wenn es auf die folgende Weise angewandt wird. Die ZOLDIS (Zolpidem DIScontinuous)-Stu-die, eine französische Studie, die an 245 Patienten mit primärer Insomnie durchgeführt wurde, untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Zolpidem, das zur Schlafenszeit bei Bedarf über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht wurde, im Vergleich zu Pla-cebo. Am Ende der Studie unterschied sich die von den Patienten angegebene erhöhte Gesamtschlafdauer nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen. Es gab einen signifi-kanten Unterschied in der von den Patienten berichteten Gesamtschlafzeit zwischen den beiden Gruppen während der Nächte, in denen die Medikation eingenommen wurde. Im Vergleich zu Placebo berichteten die Patienten in der Zolpidem-Gruppe über signifikante Verbesserungen in Bezug auf die Schlafqualität und Lebensqualität. Die Sicherheit von Zolpidem, gemessen an behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, war ähnlich
28
wie bei Placebo (19 % in der Zolpidem-Gruppe vs. 15 % in der Placebo-Gruppe). Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Zolpidem bei Bedarf sicher und wirksam ist und nicht zu einem drogensüchtigen Verhalten führt.55
Eine weitere Studie von Insomniapatienten, die im Jahr 2000 behandelt wurden, unter-suchten die Wirksamkeit von Zolpidem bei Bedarf zur Behandlung chronischer Insomnie. Dies war eine paneuropäische Studie mit 796 Patienten mit Schlaflosigkeit, die entweder eine kontinuierliche Behandlung mit Zolpidem 10 mg oder eine alternative Behandlung mit Zolpidem 10 mg und Placebo in zufälliger Reihenfolge zur Schlafenszeit über 2 Wo-chen erhielten. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behand-lungsarmen in Bezug auf die von den Patienten angegebene Einschlafzeit und die von den Patienten angegebene Gesamtschlafzeit56
Es gibt eine weitere Studie zum Thema Insomnie, welche aus dem Jahr 2000 resultiert, bei der 2690 Patienten mit chronischer Insomnie teilnahmen. In dieser Studie konnten die Patienten 10 mg Zolpidem nach Bedarf über 3 Wochen im Bett einnehmen, wurden aber aufgefordert, im Bereich von 3 bis 5 Behandlungsnächten pro Woche zu bleiben. In den medikamentenfreien Nächten hatten die Patienten die Möglichkeit, eine Verhaltensthera-pie (Stimuluskontrolle) anzuwenden. Am Ende der Studie führte die Einnahme nach Be-darf über 3 Wochen zu einem Rückgang der Anzahl der eingenommenen Tabletten um 30 % ohne signifikante Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung. Darüber hinaus verringerte sich die subjektive Einschlafzeit signifikant und die subjektive Ge-samtschlafzeit erhöhte sich ebenfalls signifikant.57
Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Studie mit sublingualem Zolpidem als Bedarfsme-dikament berichtet. Diese Studie wurde an 295 Patienten mit primärer Insomnie durch-geführt, die durch Schwierigkeiten bei der Rückkehr in den Schlaf nach Weckungen ge-kennzeichnet war. Die Patienten wurden auf eine bedarfsgerechte Dosierung mit sublin-gualem Zolpidem 3,5 mg pro Platz für 4 Wochen randomisiert. Im Verlauf der Studie
55 Vgl. Hajak et al. 2002, S. 9ff.
56 Vgl. Hajak 2006, S. 24ff.
57 Vgl. Sateia et al. 2000, S. 243ff.
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berichteten die Patienten in der Zolpidem-Gruppe über eine signifikant verringerte sub-jektive Wartezeit bis zum Einschlafen im Vergleich zu Patienten der Placebo-Gruppe. Es gab keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der Häufigkeit der Tabletten-einnahme, wobei die Patienten in der Zolpidem-Gruppe das Studienmedikament in 62 % der Nächte einnahmen und die Patienten in der Placebo-Gruppe in 64 % der Nächte. Zu-sammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass die bedarfsgerechte Dosierung von Zolpidem wirksam ist und dass die Tabletteneinnahme bei der aktiven Behandlung nicht zunimmt. Die Anwendung von Zolpidem bei Bedarf über längere Zeiträume (8 und 12 Wochen) wurde nicht mit einer Erhöhung der Tabletteneinnahmehäufigkeit in Verbin-dung gebracht. In einer Studie an 163 Patienten mit chronischer primärer Insomnie be-richtet Walsh et al. (1998), dass Zolpidem bei Bedarf im Bett über 8 Wochen wirksam und sicher war, mit minimalen Nachweisen für wiederauftretende Insomnie und keiner Erhöhung des Tabletteneinnahmeverhaltens. Es gab nicht nur keine Unterschiede in der Häufigkeit der Tabletteneinnahme zwischen den Gruppen zu irgendeinem Zeitpunkt wäh-rend der Studie, die Häufigkeit der Tabletteneinnahme änderte sich auch nicht signifikant über den gesamten Studienzeitraum für beide Gruppen.58
In einer anderen Studie wurde Zolpidem 10 mg mit Placebo über 12 Wochen bei 199 Patienten mit primärer Insomnie verglichen, die weniger als 3 und nicht mehr als 5 Tab-letten pro Woche zur Bettgehzeiteinnehmen durften. Die Patienten in der Zolpidem-Gruppe erzielten signifikante Verbesserungen in mehreren subjektiven Schlafmessungen, einschließlich der Schlaflatenz (42 % Rückgang), der Anzahl der Aufwachvorgänge (51 % Rückgang), der Wachzeit nach dem Einschlafen (55 % Rückgang) und der Gesamt-schlafzeit (27 % Anstieg). Darüber hinaus waren diese klinischen Verbesserungen nicht mit einer Erhöhung der Häufigkeit der Tabletteneinnahme assoziiert. Die Anzahl der Do-sen pro 2-Wochen-Schritt über die 12-Wochen-Studie war ähnlich wie die von Walsh et al. beobachteten. Zolpidem war nicht mit einem Rückfall in den Schlaf zwischen den Nächten der Behandlung und den Medikamenten-Nächten assoziiert.59
58 Vgl. Walsh et al. 1998, S. 191ff.
59 Vgl. Ganzoni et al. 1995, S. 64ff.
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8.2. Langzeitanwendung, Sicherheit & Toleranzentwicklung
Viele Insomnie-Patienten nehmen verschreibungspflichtige Hypnotika länger als die empfohlenen 2 bis 4 Wochen ein; diese Patienten leiden oft unter chronischen Insomnien, die trotz der regelmäßigen Anwendung der Medikamente bestehen.
In einer Untersuchung von 58 Patienten, die vor 3 bis 5 Jahren in einer Schlafklinik be-handelt wurden, hatten 43 (74%) weiterhin Schwierigkeiten, den Schlaf einzuleiten und/oder aufrechtzuerhalten, und 31 (53%) nahmen weiterhin verschreibungspflichtige Medikamente für ihre Schlaflosigkeit ein. Die Mehrheit dieser Patienten gab Zolpidem oder Zopiclon als ihre Primärmedikation an. Mehrere Studien, die von einer 12-wöchigen bis zu einer 12-monatigen Behandlung reichen, haben die Langzeitsicherheit und die Aus-wirkungen des Absetzens von Zolpidem untersucht.60
Scharf et al. führten eine Studie an erwachsenen Patienten mit chronischer Schlaflosigkeit durch, die 4 bis 7 Nächte lang ein Placebo erhielten, danach 12 Wochen lang 15 Minuten lang Zolpidem einnahmen und anschließend eine Woche lang ein Placebo absetzten. Die Patienten konnten die Dosis auf 10 mg reduzieren, wenn unerwünschte Ereignisse auftra-ten. 155 Patienten beendeten die gesamte 12-wöchige Behandlung; bei 33 Patienten wurde die Dosis von 15 mg auf 10 mg reduziert. Nur 8 % der ursprünglich eingeschrie-benen Patienten brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Am Ende der Stu-die gab es keine Hinweise auf eine Medikamententoleranz (gemessen als anhaltende Ver-besserung der subjektiven Schlaflatenz, der Gesamtschlafzeit, der Anzahl des Erwachens und der Schlafqualität in den Wochen 8 und 12 im Vergleich zur ersten Woche) oder auf eine erneute Schlaflosigkeit, was darauf hindeutet, dass die Anwendung von Zolpidem über 12 Wochen sicher ist.61
Krystal et al. untersuchten die Sicherheit von Zolpidem-Tabletten mit verlängerter Wirk-stofffreisetzung über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Patienten mit chronischer primä-
60 Vgl. Sonntag 2009
61 Vgl. Scharf et al. 1994, S. 23ff.
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rer Insomnie. In dieser Studie erhielten die Patienten Zolpidem mit verlängerter Wirk-stofffreisetzung. Am Ende der 6 Monate gab es in den ersten 3 Nächten nach dem Abset-zen keine Hinweise auf eine Rückbildung der Schlafstörungen. In der ersten Nacht nach dem Absetzen waren das subjektive Aufwachen nach dem Einschlafen und die Gesamt-schlafzeit in der Placebogruppe signifikant besser als in der Zolpidemgruppe. In den Nächten 2 und 3 nach dem Absetzen wurden diese Unterschiede nicht beobachtet. In den Nächten 2 und 3 verbesserte sich das subjektive Aufwachen nach dem Einschlafen um 31 bis 38 Minuten und die Gesamtschlafzeit um 42 bis 55 Minuten in der Zolpidemgruppe. Zolpidem führte bei 12-monatiger nächtlicher Anwendung nicht zu einer Dosisskalation, wie in einer Studie berichtet wurde, in der Patienten mit primärer Insomnie die Möglich-keit hatten, sich Zolpidem zu 3 Zeitpunkten während der Studie selbst zu verabreichen.62
In dieser Studie wurden den Patienten 12 Monate lang nächtlich entweder Zolpidem 10mg oder ein Placebo verabreicht. Während der Monate 1, 4 und 12 kamen die Patienten für eine einwöchige Bewertungen der Selbstverabreichung von Zolpidem gegenüber Pla-cebo in das Schlaflabor zurück. An den Tagen 1 und 2 der einwöchigen Untersuchung durften die Patienten farbcodierte Placebo- oder Zolpidem-Kapseln probieren, und an den Tagen 3 bis 7 durften sie jede Nacht zwischen 1, 2 oder 3 farbcodierten Zolpidem- oder Placebo-Kapseln (5 Stück) wählen. Insgesamt wurde Zolpidem gegenüber Placebo be-vorzugt, was sich darin zeigte, dass es in 16 von 17 Nächten in Monat 1, in 13 von 17 in Monat 4 und in 17 von 17 in Monat 12 gewählt wurde. Außerdem wurden mehr Zolpi-dem-Kapseln als Placebo selbst verabreicht, was zu einer durchschnittlichen Selbstver-abreichung von 9 mg pro Nacht führte. Trotz der Bevorzugung von Zolpidem gegenüber Placebo wurde im Verlauf der Studie keine Dosisskalation beobachtet: Die Anzahl der Nächte, in denen Zolpidem gewählt wurde, die Gesamtzahl, der selbst verabreichten Zol-pidem-Kapseln und die Rate der Selbstverabreichung von Zolpidem pro Nacht änderten sich über die 12 Monate nicht. Zolpidem führt auch nach 12 Monaten nächtlicher Ein-nahme nicht zu eingeschränkter Schlaflosigkeit oder Entzugssymptomen.63
62 Vgl. Krystal et al. 2008, S. 82ff.
63 Vgl. ebd., S. 88ff.
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In einer Studie von Roehrs et al. wurden 12 Patienten mit primärer Insomnie 12 Monate lang entweder Zolpidem 10mg oder ein Placebo in der Nacht verabreicht. Während der Studie kehrten die Patienten in den Monaten 1, 4 und 12 für eine 1-wöchige Placebodis-kontinuation in das Schlaflabor zurück, um die Rebound-Insomnie mit Hilfe von PSG zu untersuchen. Während dieser Woche verbrachten die Patienten 2 aufeinanderfolgende Nächte im Schlaflabor, gefolgt von 4 Nächten zu Hause und einer letzten Nacht im Schlaflabor. Obwohl _30% bis 40% der Patienten eine Rebound-Insomnie hatten, unter-schied sich der Prozentsatz nicht zwischen den beiden Behandlungsgruppen und nahm über 12 Monate nicht zu. Es wurden keine klinisch signifikanten Entzugssymptome in den Absetznächten über den 12-monatigen Zeitraum beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von Zolpidem über 12 Monate nicht mit Rebound-Insomnie oder Entzugssymptomen assoziiert ist.64
8.3. Rebound-Effekt
Ein Thema, das die Ärzte beschäftigt, ist das Auftreten von Rebound-Effekten nach dem Absetzen von Z-Drugs. Es gibt widersprüchliche Hinweise darauf, ob sie mit Rebound-Insomnie assoziiert ist. In einer Meta-Analyse von Studien mit kurz wirksamen Hypno-tika bis 1997 berichtete Soldatos et al. (1999), dass Zolpidem mit minimalen Rebound-Symptomen assoziiert war, gemessen als nicht signifikanter Unterschied in der Gesamt-schlafzeit aber eine signifikant verlängerte Einschlafzeit in der ersten Nacht nach dem Absetzen von Zolpidem. Die Ergebnisse von Studien zur Beurteilung von Rebound-In-somnie berichteten keine Anzeichen dieser Bedingung nach dem Absetzen von Zolpidem nach 2 bis 4 Wochen und bis zu 24 Wochen Behandlung.65
Zwei Studien berichteten über das Auftreten von Rebound-Insomnie, identifiziert als mindestens eine Nacht mit schlechterer Gesamtschlafzeit oder Schlaflatenz nach Abset-zen von 3 oder 4 Wochen Zolpidem, die nicht schlechter war als zu Beginn der Behand-lung. Eine dieser Studien berichtete über eine Prävalenz von 25,7 % Rebound-Insomnie
64 Vgl. Roehrs et al. 2012, S. 1089ff.
65 Vgl. Soldatos et al. 1999, S. 21ff.
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in der ersten Nacht nach Absetzen von Zolpidem, die schrittweise auf 10,6 % in der sieb-ten Nacht nach Absetzen zurückging. Rebound-Insomnie wurde bei älteren Patienten mit Schlaflosigkeit in der ersten Nacht nach dem Absetzen von Zolpidem berichtet obwohl in anderen Studien in der gleichen Population nur minimale oder gar keine Beweise ge-funden wurden, die diese Ergebnisse unterstützen.
8.4. Craving
8.5. Entzugserscheinungen
Die Entzugshistorie ist eine wichtige Determinante für die verstärkenden Wirkungen von Non-Benzodiazepinen. Studien, die sich mit Entzugshistorien befassten, berichteten über mehr “drug-liking” bei Z-Drugs im Vergleich zu anderen Hypnotika.
Evans et al. verglich Zolpidem in einer Dosierung von 15, 30 und 45 mg mit Triazolam in einer Dosierung von 0,25, 0,5 und 0,75 mg bei 15 gesunden männlichen Probanden mit einer Vorgeschichte von Suchtmittelmissbrauch. Obwohl sowohl Zolpidem als auch Triazolam einen Anstieg bei einer Reihe von subjektiven Messungen bewirkten, von de-nen angenommen wird, dass sie für Menschen, die Sedativa missbrauchen, wünschens-wert sind, erhöhte Zolpidem, aber nicht Triazolam, die Bewertungen für “entspannt/ru-hig”, die Bewertungen für “gute Wirkung” und die Bewertungen für “geschätzter Stra-ßenwert”.66
In einer ähnlichen Studie verglich Rush et al. Zolpidem 15, 30 und 45 mg, Trazodon 100, 200 und 300 mg und Triazolam 0,25, 0,5 und 0,75 mg bei 10 gesunden männlichen Pro-banden mit einer Vorgeschichte von Alkohol- und Drogenmissbrauch. Bei den höchsten Dosen erhöhten Zolpidem und Triazolamin die Bewertungen “will ich wieder nehmen”, während Zolpidem die Bewertungen “mag Droge, glücklich, gute Wirkung, freundlich, beschwingt und sorglos” erhöhte.67
66 Vgl. Evans et al. 1990, S. 1248ff.
67 Vgl. Rush et al. 1999, S. 225ff.
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Eine apostrophierte Marketingstudie, die Daten von 297 Patienten analysierte, die in drei Suchtbehandlungszentren in Großbritannien eingewiesen wurden, zeigte, dass die Wirk-samkeit von Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika wie Zolpidem und Zopiclon nicht so gut ist wie die von sedierenden Antidepressiva wie Amitriptylin, Fluoxetin und Trazodon als auch die von Benzodiazepinen wie Diazepam, Nitrazepam und Temazepam. Diese Be-funde unterstützen die Wahrscheinlichkeit des Missbrauchs von Zolpidem bei Probanden mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch. Studien an gesunden Frei-willigen mit einer Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch deuten darauf hin, dass Zolpidem ein bescheidenes Missbrauchspotenzial hat.68
Wilkinson untersuchte Freiwillige mit einer Vorgeschichte von sozialem Alkohol- und Drogenkonsum, denen 0, 10 oder 15 mg Zolpidem zusammen mit Alkohol oder Placebo-Getränken verabreicht wurden, und maß die Missbrauchsanfälligkeit. Nach der Verabrei-chung von Zolpidem berichteten die Probanden sowohl über positive als auch über nega-tive Effekte im Vergleich zu Placebo. Zolpidem erhöhte signifikant die Wahrnehmung der Drogenstärke, die Vorliebe für Drogen und die Sedierung/Intoxikation. Zolpidem wurde bei beiden Dosen weniger günstig als Placebo bei der Messung des Gemütszu-stands bewertet.69
Ähnliche Ergebnisse wurden von Rush et al. bei gesunden, nicht drogenabhängigen Pro-banden berichtet, die keine drogenabhängigen Effekte erlebten. Im Vergleich zu Placebo erzeugte Zolpidem subjektive Wirkungen, die für hypnotische Medikamente charakteris-tisch sind, und reduzierte gleichzeitig die Raten der Medikamentenliebe, die Bereitschaft zur erneuten Einnahme und die Bereitschaft, dafür zu zahlen. In ähnlicher Weise waren gesunde Probanden mit einer Vorgeschichte von Drogenmissbrauch nicht geneigt, sich für Zolpidem zu entscheiden, wenn ihnen ein alternativer Verstärker (z. B. Geld) ange-boten wurde, und zwar in einer Doppelblindstudie, die dazu diente, die Wirkungen meh-rerer Zolpidem-Dosen (0, 5, 10 oder 20 mg) zu untersuchen. Obwohl die Probanden Zol-
68 Vgl. Kellert 2007
69 Vgl. Wilkinson 1998, S. 194ff.
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pidem mit positiven missbrauchsähnlichen Effekten wie “hoch”, “wie” und “gute Wir-kung” bei den höchsten Dosen bewerteten, wählte niemand Zolpidem in irgendeiner Do-sierung über dem Geldwert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Zolpidem in thera-peutischen Dosierungen ein begrenztes Potenzial für Missbrauch in der Bevölkerung hat. Trotz der Tatsache, dass Z-Drugs in der allgemeinen Bevölkerung nicht mit Missbrauch assoziiert ist, wurden in der Literatur eine Reihe von Fallberichten veröffentlicht, die Missbrauch und körperliche Abhängigkeit mit schweren Entzugssymptomen dokumen-tieren.70
Eine systematische Durchsicht der Literatur aus den Jahren 1966 bis 2002 identifizierte 36 Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit von Zolpidem und kam zu dem Schluss, dass, obwohl Zolpidem ein sicheres Medikament ist, Patienten mit einer Vorgeschichte von Missbrauch oder Abhängigkeit und solche mit psychiatrischen Erkrankungen ein erhöh-tes Missbrauchsrisiko zu haben scheinen. Das französische Netzwerk “Centre for Evalu-ation and Information on Pharmacodependency” führte eine offizielle Untersuchung zum Missbrauchspotenzial von Zolpidem durch, indem es französische Daten analysierte, die während des Zeitraums nach der Markteinführung von Zolpidem von 1993 bis 2002 ge-sammelt wurden. Basierend auf den Ergebnissen der Untersuchung kam das Netzwerk zu dem Schluss, dass Zolpidem in therapeutischen Dosen sowohl bei Patienten mit als auch ohne Risikofaktoren für Missbrauch ein Potenzial für Missbrauch und Abhängigkeit ha-ben kann. Folglich wurde das französische Arzneimittelmonogramm von den französi-schen Gesundheitsbehörden im Jahr 2004 geändert, um das Missbrauchspotenzial von Z-Drugs zu berücksichtigen.71
8. Entzug und Entwöhnung, Abstinenz
9. Alternativen zu Z-Drugs
70 Vgl. Rush et al. 1999, S. 225ff.
71 Vgl. Hoffmann & Gläske 2014, S. 1409
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